Il existe des effets immédiats des agent antinéoplasiques sur l'évolution de la grossesse. Sutcliffe rapporte 82 avortements, spontanés ou thérapeutiques, parmi 218 grossesses associées à une chimiothérapie. Nicholson rapporte 40 % de foetus exposés à une chimiothérapie et qui présentent un petit poids de naissance ; ces enfants sont à risque de développement de handicap. Il existe également des risques de prématurité.
Effets secondaires des antinéoplasiques sur le foetus |
L'action des antinéoplasiques est pour partie dépendante de leur capacité à inhiber les cellules en division. Le moment d'exposition est donc critique. C'est pourquoi le foetus est particulièrement sensible aux antinéoplasiques, tout spécialement pendant le premier trimestre, moment où les cellules se divisent très rapidement. Les anticancéreux administrés la première semaine après la conception produisent probablement un phénomène du « tout ou rien » : avortement spontané ou enfant normal. Durant le premier trimestre, au moment de l'organogenèse, les drogues peuvent induire des malformations congénitales et/ou un avortement. Durant les second et troisième trimestres, il n'y a pas de malformations significatives, mais il peut se produire un retard de la croissance foetale et du développement fonctionnel, décelables tardivement. Il s'agit en particulier de la croissance neuronale cérébrale qui se poursuit durant cette période ; des dommages après le premier trimestre peuvent induire des microcéphalies, des retards mentaux et un défaut d'apprentissage du comportement .
 | Tératogénicité |
L'incidence se situe entre 7 % et 17 % de malformations foetales après utilisation pendant le premier trimestre mais l'hypothèse que c'est surtout l'association radiothérapie/chimiothérapie qui est délétère est souvent retenue . Il a également été rapporté des interactions tératogènes synergiques dans les combinaisons de médicaments ou lors de l'utilisation séquentielle d'une monochimiothérapie. le taux de malformations congénitales parait identique si l'on utilise pendant le premier trimestre des monochimiothérapies ou des associations (environ 17 %). Cependant, si l'on exclut les antifoliniques et l'utilisation concomitante de radiothérapie, l'incidence des malformations tombe à 6 % en cas de monothérapie, et est donc inférieure à celle des associations.
Les drogues les plus fréquemment associées à des malformations congénitales durant le premier trimestre sont les antimétabolites, en particulier les antagonistes de l'acide folinique que sont le méthotrexate et l'aminopterine. Les agents alkylants sont moins tératogènes puisque 6 cas de malformations parmi 50 patientes à risque ont été rapportés. Parmi ces 6 cas, 4 ont reçu une irradiation pendant la grossesse. Ces médicaments sont souvent utilisés dans des associations à visée curative. Des conclusions sont en conséquence difficiles à établir, mais il existe beaucoup de cas d'enfants normaux pourtant exposés à de la chimiothérapie pendant le premier trimestre.
On peut, en revanche, il n'y a pas plus de malformations congénitales chez le foetus exposé à une chimiothérapie pendant les second et troisième trimestres de la grossesse que chez les non exposés.
| Toxicité organique chez l'enfant exposé |
Il peut y avoir une toxicité directe de la chimiothérapie chez l'enfant exposé in utero. Sont décrits une myélosuppression (33 % de nouveau-nés dont la mère a reçu une chimiothérapie pendant le dernier mois de grossesse ont une cytopénie à la naissance ) qui peut induire des infections ou des hémorragies foetales, ou encore une nécrose myocardique associée à l'utilisation d'anthracyclines, bien que non relié de façon formelle.
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| Croissance |
Il existe souvent des anomalies des courbes de croissance en cas d'irradiation cérébrale chez la mère (curative sur les tumeurs cérébrales, prophylactique dans les leucémies aiguës). Le mécanisme en est inconnu (déficit fonctionnel de l'hormone de croissance lié à des dommages sur l'axe hypothalamo-hypophysaire ?). La chimiothérapie peut aussi être parfois responsable d'un retard de croissance transitoire.
| Développement intellectuel |
Les effets potentiels de la chimiothérapie sur les fonctions cognitives et intellectuelles après exposition in utero sont peu connus et mériteraient d'être explorés. On trouve un cas d'enfant exposé et présentant un retard mental, mais ce dernier est associé à d'autres malformations congénitales. Une étude portant sur 17 enfants ayant été exposés in utero à des agents cytotoxiques et ayant subi un test neuropsychologique n'a pas rapporté d'anomalies.
| Fonction gonadique |
Sachant que certains agents de chimiothérapie ont un effet nocif sur la fonction testiculaire et les follicules ovariens chez l'enfant et l'adulte, on peut en déduire que le même risque existe chez les enfants exposés in utero. Mais cela n'a pas été rapporté.
| Seconds cancers |
La carcinogenèse transplacentaire est documentée chez l'animal. La susceptibilité semble exister surtout en fin de grossesse. Elle existe chez l'homme aussi. Ainsi, l'exposition in utero au diéthystilbestrol (Distilbène) a été associée à des adénocarcinomes à cellules claires du vagin chez la jeune femme.
 | Pharmacologie des agents antinéoplasiques et grossesse |
La pharmacocinétique de certains médicaments peut être modifiée pendant la grossesse. Ainsi une modification des fonctions intestinales peut entraîner une modification de l'absorption des médicaments. Le passage entéro-hépatique des médicaments peut être augmenté, entraînant ainsi plus de biodisponibilité des drogues. Le volume de distribution peut être modifié et entraîner une dilution de certains médicaments. Une augmentation dans les volumes de distribution peut entraîner une diminution des pics de concentration des médicaments et une prolongation de leur demi- vie, même si l'excrétion ou l'élimination des médicaments est par ailleurs augmentée . Les concentration plasmatiques d'albumine diminuent, mais il y a une augmentation globale du nombre de protéines plasmatiques pendant la grossesse, résultat des fortes concentrations en oestrogènes. Cela peut contribuer à la diminution de la fraction non fixée (active) des médicaments.
L'élimination des médicaments peut aussi être altérée par les modifications des fonctions rénale et hépatique . L'excrétion rénale des médicaments peut être augmentée (augmentation de la filtration glomérulaire et de la clairance de la créatinine durant la grossesse) et la clairance hépatique peut être soit augmentée (la fonction oxydase hépatique est accélérée chez la femme enceinte), soit diminuée. L'augmentation de la clairance des médicaments induit une réduction de l'aire sous la courbe x temps (AUC) des médicaments qui peut réduire considérablement l'efficacité de la molécule de chimiothérapie.
| Facteurs modifiant l'exposition foetale |
Certains facteurs maternels peuvent modifier l'exposition foetale au médicament, par exemple, une hypoprotidémie peut induire une augmentation de la concentration de drogue libre ; de même l'obésité peut induire une séquestration maternelle des drogues liposolubles, ou encore l'expansion (d'environ 50 %) du volume plasmatique liée à la grossesse peut réduire les pics de concentration des drogues.
Le liquide amniotique pourrait se comporter comme un troisième secteur ; si c'est le cas, l'élimination serait retardée et la toxicité de certaines drogues augmentée (exemple : le méthotrexate, qui se redistribue dans les troisièmes secteurs comme l'ascite ou l'épanchement pleural).
Les voies métaboliques foetales sont également modifiées par rapport à celles de l'adulte. Alors que la plupart des agents sont éliminés par la voie du métabolisme oxydatif chez l'adulte, d'autres voies peuvent être majoritairement employées chez l'enfant avant terme . Enfin, une drogue excrétée dans le liquide amniotique peut aussi être ingérée par le foetus et réabsorbée dans le tractus intestinal ; cela augmente donc les effets secondaires potentiels sur le foetus (exemple : les antimétabolites qui sont excrétés sous forme active).
| Transfert transplacentaire et pharmacocinétique foetale |
La barrière hémato-placentaire est facilement pénétrée par nombre d'agents ; l'exposition foetale dépend des propriétés physico-chimiques de la drogue. Une composante préférentielle de molécules non ionisées, faiblement lipophiles et de bas poids moléculaire (moins de 1 000 daltons), et un faible pourcentage de liaison protéique favorisent le passage transplacentaire des agents de chimiothérapie. La plupart des agents de chimiothérapie partagent ces particularités.
Le placenta est une voie d'élimination des médicaments. À la naissance, la possibilité qu'a le nouveau-né de métaboliser et d'excréter diverses drogues est sous-développée. C'est pourquoi une chimiothérapie réalisée juste avant la naissance peut être dangereuse en raison du retard au métabolisme et à l'excrétion, lorsque l'excrétion placentaire ne peut plus avoir lieu.
| Effets de la chimiothérapie antérieure sur le déroulement de la grossesse |
Les effets sur la grossesse sont peu connus. Une étude rétrospective étudie le déroulement des grossesses chez des patientes traitées pour différentes variétés de cancer. Cinquante-huit grossesses ont été étudiées, survenues en moyenne 27 mois après la chimiothérapie (entre 2 et 104 mois). Pour les grossesses survenues dans la première année suivant la chimiothérapie, les auteurs décrivent un poids de naissance plus faible, un taux plus important de naissances prématurées et d'enfants mort-nés, sans excès d'anomalies congénitales.
| Action de la grossesse sur l'évolution de la maladie après traitement |
A contrario, une grossesse après chimiothérapie pour cancer pourrait-elle avoir une incidence sur la survie des patientes ? La question se pose surtout dans le cadre des cancers du sein qui sont hormono-dépendants. Une étude cas-témoins (grossesse ou non après cancer du sein) étudie l'influence de la grossesse sur la mortalité. Dans cette petite série, il n'y a pas d'effet délétère de la grossesse sur la survie. Ces résultats confirment ceux déjà publiés, et certaines études prospectives sont en cours.
| Risque d'anomalies congénitales chez les enfants de parents ayant ete traités par chimiothérapie |
Il existe un effet mutagène sur les cellules germinales en cours de maturation chez l'homme, et cela pendant plusieurs semaines (au moins 100 jours après la chimiothérapie pour maladie de Hodgkin. Il est peu probable que cela ait une incidence sur le taux d'anomalies congénitales, les spermatozoïdes anormaux ayant peu de chances de pénétrer dans l'ovocyte. En revanche, le risque est présent en cas de fécondation in vitro de type ICSI. Cela n'est pas évaluable chez la femme.
Une étude cas-témoins comparant les parents d'enfants atteints d'une anomalie congénitale n'a pas retrouvé d'association entre anomalie congénitale chez l'enfant et un antécédent de cancer et de traitement anticancéreux chez l'un des deux parents.
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