La chimiothérapie anticancéreuse

Généralités

Le cancer peut-être défini de façon très large comme une maladie liée à la prolifération et la diffusion incontrôlée de cellules de l'organisme devenues anormales. Le cancer est l'une des premières causes de mortalité dans les pays développés ; en Europe et au États-Unis, on estime qu'une personne sur cinq décédera de cancer. L'incidence des cancers sur les 100 dernières années paraît être en progression, mais cette observation doit être pondérée par le fait que la probabilité de développer un cancer augmente avec l'âge, et que globalement la proportion de la population âgée ou très âgée est aussi en augmentation.

Lorsque le néoplasme est localisé et ne possède pas les caractéristiques d'invasivité ou de métastase, il est dit bénin ; dans le cas contraire on parle de néoplasme malin ou de cancer ; La chimiothérapie cytotoxique ne s'adresse qu'à ce dernier cas.

Les traitements anticancéreux incluent, suivant le type et le degré d'évolution, la chirurgie, l'irradiation et/ou la chimiothérapie. La chimiothérapie cytotoxique isolée n'est indiquée que dans de très rares cas. Dans la plupart des cas une combinaison de deux ou de trois approches est nécessaire. Lorsque la chimiothérapie est associée à la chirurgie et/ou l'irradiation on parle de chimiothérapie adjuvante.

D'autres approches médicamenteuses sont en cours de développement ou viennent d'être ajoutées à l'arsenal thérapeutique tel que les anti-corps monoclonaux (herceptine), les modificateurs de la réponse immune (interferon 2 ; interleukine II), les inhibiteurs de l'activité protéïne-tyrosine kinase (imatinib), les vaccins antitumoraux, les inhibiteurs de l'angiogenèse, la thérapie génique et/ ou cellulaire.

Quelque soit l'approche thérapeutique, les résultats sont encore très insuffisants et le taux de guérison global est estimé à environ 10 %. Comparée à la chimiothérapie antibactérienne, la principale difficulté rencontré par la R&D en oncologie est (à de rares exceptions près) le peu de spécificité biochimique (qualitative ou quantitative) des cellules néoplasiques par rapport aux cellules normales de l'organisme.

22.2.1.1 Biologie des cancers

Les cellules cancéreuses se distinguent des cellules normales par quatre caractéristiques principales :

• une prolifération incontrôlée ;
• une perte de fonction/dédifférenciation ;
• une invasivisté/infiltration des tissus dans lesquels elles se développent ;
• une capacité à métastaser, ie, à migrer à distance du lieu d'origine et à y développer des tumeurs secondaires.

Prolifération incontrôlée

La prolifération des cellules cancéreuses n'est plus régulée par les processus qui contrôlent normalement la division cellulaire et les processus de croissance tissulaire. C'est la perte de régulation et non la vitesse de prolifération qui les distinguent des cellules normales. Les vitesses de prolifération des cellules cancéreuses sont très variables et de nombreux tissus présentent de façon normale des taux de renouvellement très rapide, eg, l'épithélium intestinal, la moelle osseuse. Les cellules hépatiques présentent à l'état normal un taux de renouvellement pratiquement nul, mais si les deux tiers du foie sont enlevés, les cellules restantes se diviserons très rapidement pour reconstituer le volume originel (en deux semaine chez le rat) ; puis le processus de croissance s'interrompt par la mise en oeuvre de systèmes de régulation qui restent très largement incompris. C'est ce type de régulation qui fait défaut aux cellules cancéreuses.

Perte de fonction

Dans le tissu sain, les cellules sont renouvelées à partir de cellules souches ; celles ci vont donner naissance à des cellules filles qui se transformeront en cellules fonctionnelles du tissu correspondant par un processus de maturation post mitotique. Une importante caractéristique des cellules cancéreuses est l'inhabilité à se différencier en cellules fonctionnelles. Cette inhabilité se rencontre à des degrés variables. En général, moins la cellule cancéreuse est différenciée, plus la vitesse de prolifération est élevée, plus sombre le pronostic par rapport aux cellules cancéreuses bien différenciées.

Invasivité

Les cellules normales pendant leur différenciation et les tissus sains pendant leur croissance entretiennent des relations structurelles stables entre eux, et ces relations sont maintenues en permanence, même lors des processus de réparation. Les cellules cancéreuses ne respectent plus les relations structurelles tissulaires et infiltre puis envahissent les tissus adjacents. Les facteurs qui contribuent à la régulation de l'adhésion et de la motilité cellulaire sont en cours d'élucidation. Certaines molécules qui ont pour cible cette caractéristique des cellules cancéreuses sont en cours d'expérimentation cliniques dans le glioblastome.

Métastases

On nomme ainsi les tumeurs secondaires formées par des cellules issues de la tumeur initiale, qui ont migré par voie sanguine ou lymphatique pour se développer dans des sites à distance de la tumeur mère. Les cellules cancéreuses qui ont acquis la faculté de métastaser ont subi des transformations géniques concernant les facteurs de régulation contrôlant la position tissulaire des cellules normales ; ces transformations affectent des facteurs positifs (acquisition de récepteurs d'adhésion, cytokines de motilité, protéases) et négatifs (perte des gènes suppresseur de métastases, inhibiteur de protease).

22.2.1.2 Genèse des cellules cancéreuses

Une cellule normale devient une cellule cancéreuse par une altération de l'ADN. Ceci est un processus complexe comprenant plusieurs étapes. Il y a schématiquement deux grandes catégories de modifications génétiques conduisant à une transformation maligne :

• l'inactivation de gènes suppresseurs ;
• l'activation de proto-oncongènes en oncogènes.

Inactivation des gènes suppresseurs

Un bon exemple de gène suppresseur est le gène de la protéine p53. Tout au long de la vie de la cellule normale, des erreurs peuvent survenir dans la structure de l'ADN, erreurs induites par des facteurs environnementaux, eg, irradiations, ou mutation spontanée. Lors de la transcription des gènes, chaque erreur rencontrée induit la synthèse de la protéine p53, laquelle s'accumule au niveau nucléaire et interrompt le processus de réplication de l'ADN, permettant aux enzymes de réparation d'agir et de réparer l'ADN. En cas d'échec de la réparation, la p53 déclenche des gènes « suicides » (apoptose) conduisant à la destruction de l'ADN et à la mort cellulaire. Si la p53 est défaillante (mutation génique, inhibition virale ou via des protéines anormales), le cycle de réplication ne peut-être interrompu et les erreurs de l'ADN vont éventuellement s'accumuler de cycle en cycle jusqu'à donner naissance à une cellule cancéreuse.
La mutation de la protéine p53 est la mutation la plus fréquemment rencontrée dans les cancers humains. Il semble aujourdhui établi que la perte de fonction de la p53 soit une étape critique dans la carcinogenèse.

Activation de proto-oncogènes

Une des raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses présentent une prolifération incontrôlée est liée à leur propriété de produire et de répondre de façon anormale aux facteurs de stimulation de synthèse d'ADN ou de multiplication. Cette propriété semble liée à la présence d'oncogènes cellulaires. Initialement ces gènes ont été mis en évidence dans le matériel génétique virale mais il est maintenant admis que ces gènes se trouvent également à l'état normal dans la cellule sous forme de « proto-oncogène ». Ces gènes sont impliqués dans les processus normaux de croissance et différenciation tissulaire. Ils peuvent être induit en oncogènes par transformation virale (eg, lymphome de Burkitt) mais également par mutation, amplification ou translocation/ dérépression génique (eg, Leucemie Myeloïde Chronique (LMC)). Chez les organismes multicellulaires, la cellule se divise en réponse à une cascade de signaux extra cellulaire (facteur de croissance), qui interagissent avec des récepteurs situés sur la membrane cellulaires ; Ceux ci une fois activés, déclenchent une cascade d'activation enzymatique intra cellulaire conduisant à la synthèse d'ADN puis à la mitose.
Les oncogènes peuvent conférer aux cellules cancéreuses leur autonomie de croissance en induisant des anomalies à l'une quelconque de ces étapes : production de facteur de croissance (EGF, ßFGF, IGF…), ou expression de récepteurs aux facteurs de croissance (r-EGF, r-FGF, r-IGF, HER2NEU) ou activation de transduction intracellulaire (eg, Bcr-Abl, c-Kit, protéine kinase C), ou expression nucléaire d'éléments de la réponse proliférative.
Les oncogènes n'interfèrent pas uniquement avec la prolifération mais aussi avec la différenciation, conduisant à des erreurs dans les programmes de maturation. Il est également suspecté que l'un des points clefs de l'activité des oncogènes est l'interaction avec les gènes suppresseurs.

22.2.2 Mode d'action des cytotoxiques antinéoplasiques

Les modèles expérimentaux chez la souris montrent que pour chaque dose d'un cytotoxique donné, une fraction constante de cellules cancéreuses sont détruites. Ainsi une dose détruisant 99,99 % d'une tumeur comprenant 10¹¹ cellules tumorales laissera 10⁷ cellules cancéreuses viables. Cette observation étant également vérifié pour les cancers chez l'Homme, cela signifie que l'objectif des chimiothérapies doit être de détruire toutes les cellules cancéreuses présentes. A la différence de la chimiothérapie anti-bactérienne, il est impossible de compter sur la réponse immune pour prendre en charge et détruire les cellules qui ne le seraient pas par le traitement.

Une des difficultés majeures de la chimiothérapie anticancéreuse est que la plupart des cancers ne sont détectés qu'à un stade très avancé. Une tumeur développée à partir d'une seule cellule, aura une taille de 2 cm après 30 cycles de division représentant environ 10⁹ cellules ; elle sera à la limite de détection. Après une dizaine de cycles supplémentaires elles sera composé de 10¹² cellules, aura une taille de 20 cm et sera devenue létale.

Cependant la plupart des tumeurs ne se développent pas de façon exponentielle. Pour les tumeurs solides, le temps de doublement s'accroît à mesure que la dimension de la tumeur augmente. Ceci est lié un partie aux difficultés que rencontre la tumeur à assurer son approvisionnement via la néoformation vasculaire ; Ces difficultés conduisent souvent à des nécroses tumorales spontanées. D'autres part toutes les cellules d'une tumeur ne sont pas en cycle en même temps. Schématiquement une tumeur solide se divise en trois compartiments (A, B, C). Le compartiments A comprend les cellules en mitose (cellules en cycle), le compartiment B sont les cellules à l'état de repos (phase G₀) et le compartiment C les cellules ayant perdu la capacité de se diviser. Seul le compartiment A (parfois ne représentant pas plus de 5 % du volume) est susceptible d'être détruit par les cytotoxiques actuellement disponibles. Les cellules du compartiment C ne constituent pas un problème même si elles participent du volume total. Le problème thérapeutique majeur provient des cellules du compartiment B, inaccessibles au traitement et pouvant entrer en cycle une fois les cellules du compartiment A détruites.

La plupart des cytotoxiques n'affectent que la propriété proliférative des cellules cancéreuses. Ces traitements n'ont aucun effet direct sur les propriétés d'invasivité, de dédifférenciation ou de métastases.

Une conséquence importante, liée à la propriété principale de ces produits sur la division cellulaire, est d'affecter de la même façon les cellules normales et plus particulièrement les tissus présentant un taux de renouvellement important. La majorité des effets toxiques observés découlent de cette propriété :

• Myelosuppression
• Troubles de la cicatrisation
• Retard de croissance (enfants)
• Stérilité
• Teratogénicité
• Alopécie
• Atteinte des muqueuses des voies digestives.

Ces substances peuvent en elle même être carcinogénique. De plus, une destruction cellulaire massive entraînant un catabolisme des purines important, la précipitation tubulaire des urates peut conduire à une défaillance rénale. Enfin, ces produits provoquent très souvent des nausées et vomissements sévères lesquels diminuent la compliance des patients. D'autres effets toxiques sont observables de façon spécifique suivant les produits.

Le cycle cellulaire