Cancer de la peau 2011 : Explication des essais cliniques sur le mélanome

Même si on comprend de mieux en mieux la biologie du mélanome, il n’y a malheureusement pas eu beaucoup de progrès dans la prise en charge thérapeutique des mélanomes au stade métastatique non opérable. Il n’existe pas non plus de traitement adjuvant très efficace (c’est à dire capable de diminuer significativement le risque de récidive après traitement chirurgical d’un mélanome à haut risque de rechute, comme les mélanomes épais ou compliqués de métastases ganglionnaires). Seul l’interféron alpha peut être prescrit dans cette indication, mais son efficacité est faible et sa toxicité fréquente.

Il est donc extrêmement important de développer de nouveaux traitements plus efficaces pour lutter contre le cancer de la peau et le mélanome et notre objectif à l’IGR est de proposer aux patients qui le souhaitent de participer à des essais cliniques étudiant l’efficacité de nouveaux médicaments. Plusieurs types de médicaments sont régulièrement en essais cliniques : thérapies ciblées dirigées contre une molécule bien précise intervenant dans le processus tumoral (anti-BRAF ou anti-MEK), immunothérapies (anti-CTLA4, ipilimumab), médicaments anti-angiogéniques visant à diminuer les vaisseaux sanguins alimentant les tumeurs, nouvelles chimiothérapies ou associations de médicaments.

Qu’est-ce qu’un essai clinique sur le mélanome ?

Il existe différents types d’essais cliniques sur le cancer de la peau, les essais de phase 1 sont les plus précoces.

Phase 1

Les objectifs d’une étude clinique de phase 1 sont d'évaluer :

• la sécurité d'emploi d’une nouvelle molécule (administrée seule ou en association avec une autre thérapie),
• son devenir dans l'organisme (la pharmacocinétique),
• les effets indésirables qu’elle peut produire chez l’homme.

Tous les médicaments évalués dans une étude clinique de phase I ont été minutieusement testés au préalable en laboratoire, et ces études ne sont conduites chez l’homme que lorsqu’il y a suffisamment de preuves sur la sécurité d’emploi de ces médicaments.

Ces nouveaux traitements sont généralement proposés aux patients lorsque les traitements conventionnels n’ont pas été efficaces ou qu’ils représentent une alternative thérapeutique justifiée. 

Les études de phase I sont réalisées selon des protocoles scientifiques très stricts et nécessitent un environnement spécifique ainsi qu’une expérience et des compétences établies de l’équipe qui prend en charge les patients.

Ces études sont proposées à des patients atteints en bon état général et répondant à des critères médicaux spécifiques que le médecin évaluera  lors d’un examen approfondi.

Phase II

Si un médicament (ou une association de médicaments) a donné satisfaction en phase I et quand son profil de toxicité est connu et la dose recommandée identifiée, il peut entrer en phase II. Les essais de phase II sont effectués sur de plus grands effectifs de patients et leurs objectifs concernent l’efficacité du traitement sur la maladie.

Phase III

Si la phase II est concluante, et que le médicament paraît efficace, une phase III pourra être développée durant laquelle le médicament sera comparé au traitement de référence pour la maladie considérée. S’il n’y a pas de traitement connu pour être efficace il arrive que le médicament à tester soit comparé à un placebo (c’est à dire un médicament inactif) ou à une absence de traitement médicamenteux, c’est à dire une simple surveillance. C’est ce qui est proposé par exemple dans les essais adjuvants dans les cas de mélanomes à haut risque de récidive, après chirurgie sur des métastases ganglionnaires. Ainsi, un essai international compare-t-il l'efficacité d'une immunothérapie par ipilimumab à une simple surveillance après chirurgie de métastases ganglionnaires de mélanome. Pour comparer de façon rigoureuse deux types de traitement, il faut que deux groupes de patients comparables reçoivent chacun l’un de ces deux traitements. La méthodologie la plus souvent employée est celle des essais randomisés en double aveugle. « Randomisé », cela veut dire que pour chaque patient inclus dans l’essai, on tire au sort le traitement qu’il va recevoir. Cette notion de tirage au sort est souvent choquante pour les patients, mais c’est le moyen le plus efficace  d’éliminer le risque de biais dans les résultats de l’essai, c’est à dire le risque de croire à tort qu’un traitement est plus efficace, ou moins efficace que l’autre. Pour minimiser encore ce risque de biais, la méthodologie du double aveugle signifie que ni le médecin, ni le patient ne savent avant la fin de l’essai quel type de traitement le patient reçoit, afin de ne pas influencer le résultat.  Dans le cas des essais cliniques sur le mélanome de stade IV (c’est à dire avec des métastases disséminées ou non opérables), la dacarbazine (Déticène®), qui est la chimiothérapie conventionnelle, est souvent proposée dans l’un des deux bras de traitement.

Quel est le risque de participer à un essai clinique dans le mélanome ?

Les risques des essais cliniques sont bien explicités dans la notice d’information aux patients de chaque essai. Ils sont liés à la toxicité potentielle de nouveaux médicaments. Les patients ayant des problèmes de santé (cardiaques, ou autres) risquant d’être décompensés par l’administration de ces nouveaux traitements ne seront pas inclus dans un essai thérapeutique. Un bilan clinique et biologique poussé est réalisé avant d’être inclus dans un essai thérapeutique. Cependant, dans le cas du mélanome métastatique, l’efficacité des chimiothérapies conventionnelles est si faible et aléatoire, qu’il est raisonnable de proposer aux patients qui le souhaitent et qui présentent les critères d’éligibilité, une inclusion dans un essai thérapeutique.

Quelles sont les contraintes liées ou induites par la participation à l’un des essais thérapeutiques dans le mélanome ?

Les contraintes sont importantes et doivent être bien évaluées avant de rentrer dans l’essai. Les rendez-vous à l’hôpital sont réguliers, et parfois fréquents, comme dans le cas des études de phase I, où les patients sont surveillés de très près et doivent venir environ une fois par semaine. Des prises de sang et des examens radiologiques sont aussi effectués selon un calendrier précis et cela peut être vécu comme très astreignant par les patients. Dans le cas des essais cliniques sur le mélanome, nous effectuons fréquemment des biopsies des tumeurs, si elles sont facilement accessibles (situés sur la peau ou juste sous la peau) afin de comprendre mieux la biologie du mélanome présenté par le patient.

Quel intérêt a t’on à rentrer dans un essai clinique sur le mélanome ? 

Outre le fait qu’il y a un intérêt pour la collectivité à participer à une recherche clinique, car c’est la seule façon de faire avancer les connaissances dans le traitement des maladies, dans le cas du mélanome métastatique, comme il n’y a pas de traitement standard bien efficace, il semble  tout à fait adapté d’essayer de nouveaux traitements dont on espère une meilleure activité anti-tumorale. Bien qu’il n’y ait malheureusement aucune garantie de résultat, les essais cliniques permettent d’accéder à des traitements qui le plus souvent ne sont pas encore disponibles et qu’on ne peut pas prescrire en dehors du cadre des essais. Par ailleurs, quelques essais ne sont proposés qu’en première ligne de traitement (c’est à dire en premier traitement de la maladie au stade métastatique). Cela veut dire que si un patient a déjà reçu une chimiothérapie pour son mélanome, (dacarbazine, Déticène® ou  fotémustine, Muphoran® le plus souvent), il ne pourra plus être éligible pour ces essais. 

Lorsqu’un traitement ne marche pas, on propose  un autre traitement dont on espère plus d’efficacité. Le choix de l’ordre des traitements  doit correspondre à une démarche stratégique afin de se donner les plus de possibilités thérapeutiques possibles.